A resistência insulínica é definida pela incapacidade dos tecidos-alvos de responderem normalmente a ação da insulina. Esta incapacidade de resposta se deve à dessensibilização dos receptores e consequentemente comprometimento de grande parte de suas vias bioquímicas reguladas por este hormônio. Por este motivo, se faz necessário entendermos os processos pelo qual os receptores de insulina podem ficar resistentes.
O Receptor de Insulina
O receptor de insulina é composto por quatro
subunidades, duas subunidades alfa (α) idênticas que estão voltadas para a face externa da membrana plasmática e duas subunidades beta (β) transmembranares que estão projetadas para o citosol. Este receptor é acoplado a uma enzima do tipo tirosina-quinase, isto que dizer que uma das subunidades do receptor está ligada a uma enzima que faz a fosforilação de um resíduo de
tirosina. Esta fosforilação é feita pelo receptor e no próprio receptor e por isto denominado autofosforilação.
Assim que a insulina se liga, a autofosforilação do resíduo de tirosina ativa o receptor e deflagra vias bioquímicas intracelulares.
Sinais Intracelulares e Ações da Insulina
Quando a insulina se liga a seu receptor, inicia-se várias vias bioquímicas através da ativação de proteínas denominadas
substrato do receptor de insulina (IRS). As IRS's ativam duas importantes vias, a via da
proteína cinase ativada por mitógenos (MAP cinase) e da
fosfatidilinositol-3-cinase (PI3 cinase). A via da MAP cinase tem papel importante no crescimento, diferenciação e aumento do tempo de vida das células pela inibição da apoptose (papel antiapoptótico). A via da PI3 cinase também possui as funções que a MAP cinase, porém em menor intensidade. Além destas funções, a PI3 cinase aumenta a síntese de proteínas e glicogênio (papel anabólico). Outra ação muito importante da PI3 cinase é a ativação da
proteinocinase B (PKB, também chamada de Akt) que por sua vez leva a translocação de vesículas contendo
transportadores de glicose tipo 4 (GLUT-4) para a membrana plasmática. Uma vez na membrana,
estes canais oferecem uma passagem para a glicose, aumentando a permeabilidade da membrana plasmática a este substrato energético e diminuindo sua concentração no meio extracelular (papel hipoglicemiante).
Fatores que interferem na Resistência Insulínica
A resistência à insulina pode ser ocasionada por diversos fatores, porém, a maioria deles leva ao excesso de ácidos graxos livres e por isto este fator merece uma atenção especial.
Excesso de Ácidos Graxos Livres
Quando a estocagem de lipídios no tecido adiposo começa a ultrapassar a quantidade fisiologicamente suportável para estas células, o hormônio leptina começa a ser produzido e liberado na corrente sanguínea. Este hormônio liberado pelos adipócitos saturados promove a estimulação do sistema nervoso simpático que ativa a lipase sensível ao hormônio no tecido adiposo. Esta lipase promove a quebra dos triacilgliceróis armazenado nos adipócitos e sua distribuição para os outros tecidos corporais na forma de ácidos graxos. Estes ácidos graxos trafegam pela corrente sanguínea com a ajuda da proteína transportadora albumina. A redistribuição dos ácidos graxos proveniente da ação da leptina promove aumento significativo dos ácidos graxos livres (AGL) circulantes. Após uma dieta rica em lipídios, o sangue também fica repleto de AGL, seja pelos quilomícrons que transportam os ácidos graxos absorvido nos enterócitos, seja pelas lipoproteínas de transferência lipídica como o HDL, VLDL, IDL ou LDL que possuem em seu interior alguma quantidade de AGL.
Nos momentos em que a concentração de AGL está normal ou diminuída, a glicose tem preferência na oxidação com a finalidade de produzir energia (Trifosfato de Adenosina, ATP). Por outro lado, quando a quantidade de AGL se eleva, a biodisponibilidade de ácidos graxos cresce e induz o início da β-oxidação paralelamente à oxidação da glicose a fim de se obter ATP. Com a oxidação dos AGL, produtos intermediários crescem em concentração no citoplasma celular. Substâncias como diacilglicerol e ceramida são exemplos destes produtos que ativam proteínas cinases de serina/treonina. Estas cinases são dependentes de diacilglicerol ou de ceramida, somente sendo ativadas na presença destes reagentes.
Uma vez ativadas, elas fosforilam o receptor de insulina em um resíduo de serina ou treonina. A fosforilação deste resíduo de aminoácido não é o mesmo que o ativa durante a autofosforilação e o resultado é a inativação da capacidade tirosina-cinase. Desta maneira, o resíduo de tirosina não pode ser fosforilado e as vias bioquímicas intracelulares do receptor não são deflagradas. Os AGL em excesso podem, portanto, gerar resistência insulínica. Uma grande concentração de AGL também ativa os receptores semelhantes a
Toll Tipo 4 (
Toll-like receptors-4, TLR-4) como será descrito adiante no tópico
processo inflamatório.
Receptor ativado por proliferador de peroxissomos
O
Receptor ativado por proliferador de peroxissomos (PPAR) é um receptor intracelular que pode ser ativado por vários ligantes diferentes como substâncias eicosanóides, AGL e fibratos. O PPAR está presente em vários tecidos corporais como fígado, tecido adiposo, fibroblastos e tecido muscular e tem um papel importante na direção metabólica celular. Quando estes receptores interagem com seus ligantes, formam um
heterodímero com o
receptor retinóide X (RXR). O heterodímero se liga a regiões específicas do DNA denominados elementos de resposta e estimulam a transcrições de genes específicos. Existem três tipos de PPAR, o PPAR α, PPAR δ e PPAR γ. O PPAR α inicia a oxidação hepática e muscular de ácidos graxos e a formação de corpos cetônicos durante o jejum. O PPAR δ tem uma potente ação no desaclopamento das mitocôndrias através da ativação da termogenina (Proteína Desaclopadora) e na oxidação dos lipídios. Sendo assim, ele aumenta a termogênese através da utilização de AGL. (Para saber mais sobre este mecanismo, veja "
Aumento da termogênese pelo tecido adiposo marrom") O PPAR γ estimula a diferenciação celular de fibroblastos para adipócitos a fim de promover uma maior reserva de gordura no tecido adiposo e diminuir a saturação dos adipócitos. Ele também promove a ativação da lipase lipoproteica (LPL) no tecido adiposo que diminui a quantidade de ácido graxo presente nas lipoproteínas plasmáticas captando estes lipídios e armazenando-os no tecido adiposo na forma de triacilglicerol. Deste modo, o AGL diminui e a sensibilidade do receptor de insulina aumenta. Logo,
a ativação dos PPAR’s tem papel importante no aumento da sensibilidade à insulina.
Alterações das Adipocinas
As adipocinas são citocinas produzidas pelo tecido adiposo. Quando estas substâncias sinalizadoras estão desreguladas pode-se ocasionar resistência insulínica. Isto se torna comum durante a obesidade e a síndrome metabólica. As adipocinas podem exercer um papel anti-hiperglicemiante ou pró-hiperglicemiante. As adipocinas anti-hiperglicemiantes diminuem a quantidade de glicose disponível no sangue atuando direta ou indiretamente em receptores de insulina. Aquelas denominadas pró-hiperglicemiantes aumentam a resistência insulínica e por isto elevam a glicose sanguínea já que os canais GLUT-4 não estarão na membrana plasmática.
Adiponectina
Esta adipocina é produzida constantemente e quase que exclusivamente no tecido adiposo e sensibiliza outros órgãos aos efeitos da insulina, principalmente no fígado e no músculo. Ela se liga a seus receptores AdipoR1 e AdipoR2. Estes receptores estão acoplados a uma proteína G que ativa a
proteína cinase dependente de AMP (AMPK).
A AMPK fosforila a enzima Acetil-CoA-Carboxilase, inativando-a. A
Acetil-CoA-Carboxilase é uma enzima que participa ativamente na síntese de ácidos graxos a partir de compostos não lipídicos como proteínas, glicose e aminoácidos. Esta enzima transforma o
Acetil-CoA em
Malonil-CoA para que se possa continuar o ciclo lipogênico que dá origem aos triacilgliceróis. Com a inativação da
Acetil-CoA-Carboxilase a produção de novos AGL é interrompida e portanto para se obter energia através de lipídios é necessário oxidar aqueles já existentes. Seja de AGL provenientes da dieta ou dos estoques do tecido adiposo a β-oxidação se inicia. A malonil-CoA, enzima produzida pela
Acetil-CoA-Carboxilase, inibe a carnitina acil-teransferase I, enzima responsável pelo início da β-oxidação. Com a diminuição da
Malonil-CoA por causa da inativação da
Acetil-CoA-Carboxilase, a carnitina acil-teransferase I se torna ativa e inicia o transporte dos ácidos graxos para a mitocôndria a fim de serem oxidados e transformados rapidamente em energia. A AMPK também tem efeito direto inibindo a ácido graxo-sintase de produzir ácidos graxos através do
Acetil-CoA e malonil-CoA. De todos os lados ocorre portanto uma diminuição da síntese de novos ácidos graxos e um aumento da oxidação dos já existentes o que leva a diminuição dos AGL em todo o corpo. Como já foi dito acima, uma grande quantidade de AGL geraria resistência insulínica, como neste caso há diminuição dos AGL a sensibilidade do receptor de insulina com seu substrato irá aumentar. Por esta razão a adiponectina é uma adipocina que aumenta a sensibilidade à insulina e portanto tem ação anti-hiperglicemiante. Qualquer diminuição da liberação de adiponectina pode favorecer o surgimento de resistência insulínica, quadro recorrente em obesos e pessoas com o tecido adiposo comprometido.
Leptina
A leptina é produzida no tecido adiposo branco quando ele está hipertrofiado. Os receptores deste hormônio estão majoritariamente no núcleo arqueado do hipotálamo, porém, existem outros receptores periféricos em outros órgãos como o pâncreas, osteoblastos, células imunológicas, etc. Nas células periféricas a leptina tem uma ação análoga à adiponectina e aumenta a sensibilidade à insulina. No hipotálamo a leptina ativa o sistema nervoso simpático que induz a lipólise. Apesar de elevar temporariamente os AGL, também eleva a termogênese e o metabolismo basal e o resultado é diminuição de gordura armazenada. Por esta razão, a leptina tem efeito protetor do receptor de insulina.
Visfatina
Esta adipocina se liga alostericamente ao receptor de insulina e assim altera sua conformação original. Com esta alteração, a ligação do receptor à insulina fica facilitada, aumentando sua sensibilidade. A visfatina é uma adipocina anti-hiperglicemica, porém, sua ação se torna muito fraca ou praticamente nula quando um fator promove resistência insulínica. Isto ocorre pois a visfatina atua apenas a nível extracelular. Já que ela não altera as vias intracelulares, se uma delas se encontra alterada, altas concentrações de visfatina não farão efeito algum na sensibilização dos receptores de insulina.
Resistina
Esta citocina normalmente não está presente na corrente sanguínea, porém, em pessoas obesas pode ser encontrado grandes quantidades séricas desta substância. A resistina é produzida principalmente por macrófagos situados no tecido adiposo, apesar de poder ser secretada em menor quantidade pelos adipócitos. Os adipócitos hipertrofiados produzem
interferon-γ (INF-γ) que por sua vez ativa macrófagos teciduais e induzem a síntese e excreção de resistina. A resistina atua nas células através de três mecanismos distintos. O primeiro é proporcionando o aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias como
TNF-α,
IL-6,
IL-8 E
MCP-1. O segundo é diminuindo as concentrações plasmáticas de AMPK que tem um papel protetor na resistência insulínica. O terceiro é ativando proteínas cinases de serina/treonina que podem fosforilar tanto o receptor de insulina, quanto os IRS’s. Deste modo,
a resistina aumenta a resistência insulínica e está muito elevado no obeso e principalmente durante a síndrome metabólica já que o tecido adiposo se encontra hipertrofiado.
Processo Inflamatório
Durante um processo inflamatório no tecido adiposo ocorre liberação de
interleucina-6 (IL-6) e
fator de necrose tumoral-α (TNF-α) em grandes concentrações. Estas substâncias são citocinas pró-inflamatórias, ou seja, estimulam o processo inflamatório, promovem a quimiotaxia de leucócitos e induzem a produção de proteínas de fase aguda no fígado. Porém, estas citocinas também alteram grande parte da sinalização intracelular do receptor de insulina.
A IL-6 e o TNF-α ativam enzimas serina/treonina cinases como a c-Jun aminoterminal cinase (JNK) e IkappaB cinase (IκK, ou IκB) que ao fosforilarem alguns IRS’s ou o próprio receptor de insulina, tornando-os inativos. O receptor semelhante a
Toll (
Toll-like receptor, TLR) é uma família de receptores de membrana presente em grande parte das células e que também está envolvido no processo de resistência insulínica. Além de ser ativado por lipopolissacarídeo (LPS) de micro-organismos, os TLR-4 também podem ser ativados por AGL quando estes estão em excesso. O TLR-4 dispara uma via intracelular semelhante ao TNF-α, ativando enzimas serina/treonina cinases. Tanto o TLR-4 quanto o TNF-α ativam a via do fator de transcrição
NF-κB. Uma vez ativado, o NF-κB chega até o núcleo da célula onde se liga a sequencias específicas do DNA e regula a expressão gênica induzindo a síntese de mais TNF-α, IL-2 (Citocina que estimula a proliferação e diferenciação de células imunológicas), a enzima
cicloxigenase tipo 2 (COX-2),
óxido nítrico sintase induzível (iNOS), etc. A IL-2 prolonga a inflamação, transformando-a em crônica se as citocinas anti-inflamatórias não atuarem, a COX-2 inicia a produção de prostaglandinas o que proporciona a diapedese de mais células imunológicas (Para saber mais sobre a enzima COX, veja
Tratamento da Síndrome Febril) e a iNOS inicia a produção de
óxido nítrico (NO). O NO liberado pode fazer S-nitrosação em proteínas citoplasmáticas. Este processo consiste na adição do grupamento NO (Nitrogênio e oxigênio) em um resíduo de cisteína presente na proteína. A S-nitrosação danifica a conformação original da proteína e diminui ou impede sua atividade.
Esta interação pode portanto diminuir a sinalização da insulina pela adição de um grupamento NO no receptor de insulina, nos IRS’s ou na PKB (proteinocinase B, Akt).
Além destes fatores, as citocinas pró-inflamatórias inibem a
lipase lipoproteica (LPL) do tecido adiposo responsável pelo recrutamento dos lipídios presentes na circulação para dentro deste tecido a fim de serem armazenados. Com a inibição da LPL, os AGL não serão armazenados nos adipócitos de modo que todos os lipídios em circulação tenderão a permanecer em circulação. Como o excesso de AGL promove resistência insulínica,
o processo inflamatório se torna um contribuinte para a dessensibilização dos receptores de insulina e também para o surgimento de dislipidemias. Outros mecanismos envolvem a diminuição da síntese de
adiponectina pela degradação dos RNAm desta adipocina e dos
PPAR’s.
Fatores Genéticos
Os fatores genéticos associados à resistência insulínica incluem alterações no receptor de insulina e na sua via intracelular. O receptor de insulina pode sofrer alterações em que sua afinidade com a insulina diminui. As vias intracelulares que podem estar geneticamente alteradas geralmente se relacionam com a JNK. A JNK pode sofrer mutações que a torne hiperativa, potencializando sua ação de serina/treonina cinase e induzindo a maior resistência insulínica. Em alguns casos, o gene codificante da adiponectina também pode sofrer mutação e sua ação se torna diminuída ou ausente, o que facilita a resistência à insulina.
Exercício Físico
Apesar de o sedentarismo já ser um fator preponderante para o desenvolvimento de obesidade que por sua vez levará a resistência insulínica se não contornado, o fato de não se exercitar pode por si só ocasionar resistência insulínica ou pelo menos favorece-la. Quando se pratica exercícios físicos a musculatura utiliza grande parte de sua fonte de energia, o
ATP. Este ATP sofre hidrólise para liberar sua energia, sendo convertido em
ADP. Caso o músculo precise de mais energia ele irá utilizar também o ADP, convertendo-o em
AMP. Apesar do músculo contar com o
sistema de fosfocreatina como meio de repor o ATP perdido, este sistema é limitado e funciona apenas por pouco tempo. Logo, é necessário mecanismos que estimulam rapidamente a síntese de ATP para que o músculo possa se contrair e não tenha fadiga. Por esta razão,
quando a concentração de AMP aumenta a AMPK é ativada já que esta enzima é sensível aos níveis citoplasmáticos do AMP. Como já foi
explicado acima, a AMPK tem papel importante na sensibilização à insulina. Por esta razão, e muitos outros, o exercício é fundamental no tratamento da resistência insulínica.
O exercício físico também atua diminuindo a gordura corporal que é o sítio de maior produção de citocinas pró-inflamatórias crônicas durante a obesidade. Com a diminuição dos lipídios armazenados, os adipócitos e os macrófagos deixam de produzir estas citocinas, diminuindo a resistência insulínica. Se exercitar também reduz a expressão da iNOS. Com menores concentrações desta enzima, menos óxido nítrico é formado e a S-nitrosação de proteínas da via de sinalização da insulina diminui. Sem a S-nitrosação as proteínas passam a estar aptas a cumprirem seu papel e promover a sinalização do receptor.
Problemas Relacionados a Resistência Insulínica
A resistência Insulínica pode gerar uma série de doenças e oferecer elevado risco ao indivíduo, como por exemplo:
Bibliografia
- Guyton, A.C.; Hall, J.E.. Tratado de Fisiologia Médica. 12ed. Elsevier, 2011.
- David, L. Nelson; Michael, M. Cox.. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ed. Artmed, 2011.
- Abbas, Abul K.; Lichtman, Andrew H.; Pillai, Shiv. Imunologia celular e molecular. 7ed. Elsevier, 2012.
- Kierszenbaum, A. L.; Tres, L. L.. Histologia e Biologia Celular: Uma Introdução à Patologia. 3ed. Elsevier, 2012.
- Brunton, L. L.; Chabner, B. A.; Knollmann, B. C.. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman. 12ed. Artmed, 2012.
- Filho, G. B.. Bogliolo Patologia. 7ed. Guanabara Koogan, 2012.
- Kumar, V.; Abbas, A. K.; Fausto, N.; Aster. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 8ed. Elsevier, 2011.
- Pauli, J. R.; Cintra, D. E.; Souza C. T.; Ropelle E. R..Novos mecanismos pelos quais o exercício físico melhora a resistência à insulina no músculo esquelético.Arq Bras Endocrinol Metab, v.53, n.4. 2009.
- Makki F.; Froguel P.; Wolowczuk I.. Adipose Tissue in Obesity-Related Inflammation and Insulin Resistance: Cells, Cytokines, and Chemokines. Hindawi Publishing Corporation. 2013.
Comentários
Genial! Postagem interessantíssima! Já conhecia o conceito, mas o texto tá extremamente bem redigido e as imagens favorecem muito a didática! Parabéns pelo trabalho e muito obrigada!
Perfeito!!! Direto, objetivo e claro!!
Perfeitamente didático. Parabéns!
Excelente postagem! Adorei os esquemas que ilustram claramente os mecanismos bioquímicos. Vou usar em minhas aulas. Parabéns!
parabéns pela didática, pelos esquemas, muito elucidativos. Muito Obrigada!
texto super didático
cara! me ajudou tanto, mas tanto no mestrado que não tens idéia! Obrigada!!!
Cara formidável.. quando lemos o Berne, Aires.. até entendemos, mas aqui está sucinto resumido .. Olha nunca vi algo tão bem elaborado !!!
Merece ganhar o prêmio Nobel!!! Excelente Didática!!
obrigado por me proporcionar esse conteúdo bastante didático para apresentar meu seminário de bioquímica que se relaciona sobre sedentarismo: Distúrbios metabólicos.
Genial! estava estudando outra matéria e resolvi tentar entender mais sobre resistência a insulina e me deparo com esse site, ja salvei para que possa estudar melhor depois com mais calma!!
Muito bem elaborado. Didática fantástica, Estava estudando para uma apresentação sobre SOP e este trabalho vai me auxiliar enormemente.
Boa tarde Nicolas, gostaria de saber de qual referencia você tirou a informação de que os acidos graxos entram dentro das celulas causam b-oxidaçao etc. Desde ja muito obrigada
Parabéns pelo conteúdo, Lucas! Obrigada por divulgar esse material didático! Consegui entender um capítulo de patologia só porque achei esse material! Fantástico
Material perfeito, Lucas! Obrigada por diponibilizá-lo gratuitamente.
finalmente entendi essa matéria. estou a bastante tempo a tentar resumir o assunto da resistência a insulina nunca cheguei ao fim pela complexidade, hoje tenho agradecer ao Professor Lucas, dizer que Só Deus colocou a você no meu caminho. Muito obrigado!